Medfødte hjertemisdannelser rammer omkring en ud af 100 nyfødte. Men hvorfor opstår de?
En vigtig del af svaret skal formentlig findes i en hidtil ukendt mekanisme på overfladen af vores celler. Det mener forskere fra Københavns Universitet, som har identificeret mekanismen i et nyt studie.
Fundet ændrer vores forståelse af, hvorfor nogle medfødte hjertefejl opstår.
”Vi har opdaget et nyt kommunikationssystem på ydersiden af cellen, som er afgørende for, at hjertet dannes korrekt under fosterstadiet. Fundet ændrer vores forståelse af, hvorfor nogle medfødte hjertefejl opstår. Man kan sige, at vi har fundet et vigtigt tandhjul i et kompliceret maskineri,” siger Lars Allan Larsen, der er ekspert i medfødte hjertesygdomme og professor ved Institut for Cellulær og Molekylær Medicin.
Mekanismen sidder i det primære cilie – en mikroskopisk ’antenne’, der stritter ud fra de fleste celler i kroppen. Ciliets opgave er at fortolke kroppens signalstoffer, så cellen ved, om den for eksempel skal dele sig, bevæge sig eller dø.
I studiet viser forskerne, at tre proteiner – TAK1, TAB2 og PKA-Cα – fungerer som et slags signalcenter i cellens antenne, og at de spiller en betydelig rolle for hjertets dannelse.
”Proteinerne fungerer som molekylære instruktioner, der blandt andet fortæller stamceller, hvornår og hvordan de skal udvikle sig til hjertemuskelceller. Men genetiske forandringer kan forstyrre kommunikationen – forårsage ’antennefejl’ – og så kan der opstå hjertemisdannelser,” forklarer Søren Tvorup Christensen, professor i cellebiologi ved Biologisk Institut.
I studiet kombinerer forskerne genetisk data fra patienter med forsøg i både zebrafisk, menneskeceller og stamceller fra mus, for at forstå hvordan mekanismen fungerer.
En medfødt hjertesygdom er defineret som en misdannelse i hjertets opbygning, der dukker op under fosterets udvikling.
Hvert år fødes der i Danmark omkring 500 børn med hjertefejl, mens mere end 50.000 danskere lever med en medfødt hjertefejl. Det gør medfødte hjertefejl til en af de mest udbredte medfødte misdannelser.
Nogle hjertemisdannelser er en del af et genetisk syndrom, der også kan give andre misdannelser. Det kaldes syndromisk hjertefejl. Fødes man uden andre komplikationer, kaldes det ikke-syndromisk hjertefejl. Forskerne har fokus på syndromisk hjertefejl i deres studie.
Kilder: Hjerteforeningen og Rigshospitalet
Først analyserede forskerne genetisk data fra flere tusinde mennesker med medfødte hjertefejl i jagten på sjældne mutationer i deres gener. Her undersøgte de, om bestemte genetiske ændringer forekom oftere hos patienter end hos raske personer, og dermed om de sandsynligvis spiller en rolle i sygdommen.
Derefter undersøgte de, hvad mutationerne betyder i praksis. Forskerne ændrede de samme gener i zebrafisk med genteknologi og observerede effekten på hjertets udvikling. Forsøgene viste, at ændringer i generne kan føre til fejl og nedsat funktion i hjertet hos zebrafiskene.
Endelig udførte forskerne forsøg i forskellige typer celler i laboratoriet, for at forstå hvordan mekanismen fungerer på det molekylære plan, og hvad der sker, når signalerne forstyrres.
Forsøgene og de genetiske data fra patienterne pegede forskerne i retning af mekanismen i det primære cilie – og dermed en mulig forklaring på, hvorfor hjertemisdannelser opstår.
”Vi undersøger mekanismen fra mange forskellige vinkler og med mange forskellige metoder, der alle underbygger det, vi finder hos patienterne. Derfor er vi rimelig sikre på, at mekanismen også findes i mennesker,” siger Lars Allan Larsen.
Forskerne så ikke kun effekter på hjertet.
Det primære cilie er en mikroskopisk, antennelignende struktur, som stikker ud fra overfladen af de fleste af kroppens celler. Ciliet hjælper cellen med at opfange signaler fra omgivelserne.
Ciliet registrerer mange forskellige signalstoffer i kroppen – blandt andet vækstfaktorer og hormoner – som det omsætter til beskeder, der fortæller cellen, hvad den skal gøre. For eksempel hvornår den skal dele sig, om den skal justere sit stofskifte, danne nyt væv, bevæge sig eller dø.
Det primære cilie findes i stort set alle celletyper og spiller en vigtig rolle under fosterudviklingen, hvor det hjælper med at koordinere dannelsen af organer som hjerte, hjerne og skelet. Fejl i ciliets funktion kan derfor påvirke flere organer samtidig.
Kilder: Lars Allan Larsen og Søren Tvorup Christensen
I studiet fandt forskerne de sjældne genmutationer hos patienter med såkaldt syndromisk hjertefejl. Syndromisk hjertefejl er forårsaget af et underliggende genetisk syndrom, der også ofte skaber defekter og følgesygdomme i andre organer.
Samtidig pegede andre forsøg med zebrafisk og nærstudier af cilier i andre typer væv også på, at mekanismen netop er vigtig for dannelsen af andre organer.
”Hvis mekanismen i ciliet svigter, påvirker det typisk også udviklingen af en række andre organer. Det kan muligvis forklare, hvorfor nogle patienter med hjertemisdannelser også har misdannelser og følgesygdomme i for eksempel hjernen, nyrerne og i skelettet. Mekanismen giver os en samlet forklaring på sygdomme, som vi tidligere har haft svært ved at forstå,” siger Søren Tvorup Christensen.
Forskerne vurderer derfor, at opdagelsen kan bruges til at forstå og behandle en lang række sygdomme, der stammer fra fejl i det primære cilie.
”Mange sjældne genetiske sygdomme skyldes forandringer i gener, der påvirker ciliernes funktion, men de underliggende mekanismer har været dårligt forstået. Med den nye viden bliver det på sigt nemmere at identificere patienter tidligt og udvikle målrettede behandlinger,” siger Lars Allan Larsen.
Læs studiet ”TAK1 operates at the primary cilium in non-canonical TGFB/BMP signaling to control heart development”